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景杰生物/報道 景杰編者按:阿爾茨海默癥是嚴重的神經退行性疾病,其主要病理學特征是淀粉狀斑塊(Amyloid Plaques, APs)在腦部的沉積。針對APs研發的藥物雖然能夠改善模型小鼠的認知水平,然而在臨床實驗中并未取得實質性的效果。另一方面,部分認知正常的人腦中也存在APs的沉積。因此,系統性的比較研究人腦APs的組分至關重要。2018年12月,基礎醫學研究所醫學分子生物學國家重點實驗室的葛微課題組和人體解剖與組胚學系馬超課題組合作在著名的阿爾茨海默癥專業期刊Alzheimer & Dementia (IF=12.7)上發表了題為 Quantitative proteomics reveals distinct composition of amyloid plaques in Alzheimer's disease 的研究論文。研究中,作者通過激光顯微切割與高通量定量質譜的技術研究了AD人腦、年齡匹配的非AD人腦、以及APP/PS1轉基因模型小鼠中APs的蛋白組學特征。研究鑒定了40余種高度富集于人腦APs的蛋白組分,并且詳細闡述了人腦與模型小鼠腦的異同。 研究發現AD模型小鼠腦中多種明顯激活的信號通路在人腦中并未發生明顯變化,提示其病理機制可能存在不同。該研究為AD病理機制提供了獨特見解,也為未來AD診斷及治療靶點的研發奠定了堅實基礎。參考文...
發布時間: 2018 - 12 - 19
景杰生物/解讀 景杰編者按:mTORC1作為微環境中營養信號的感應器,它能夠感應微環境中的氨基酸、生長因子、葡萄糖、膽固醇等信號,進而調控細胞及機體內幾個關鍵的過程:糖代謝、蛋白質代謝,脂類代謝以及細胞自噬等。但是,當mTORC1信號通路的關鍵蛋白(mTOR、GATOR、PTEN、TSC、LKB、AMPK等)發生突變,將會導致mTORC1的活性失調,進而導致細胞代謝及細胞增殖的紊亂,這也將是許多代謝相關疾病主要誘因。由此可見,mTORC1信號通路是維持機體代謝平衡的核心,也是細胞代謝的重要前沿領域。深入探索mTORC1信號通路的調控機制,能夠為臨床上基于代謝相關疾病的分子診斷、精確分型、預后分析以及靶向治療提供重要的理論。 mTORC1信號通路mTORC1的激活主要由氨基酸和生長因子信號協同作用,其中氨基酸信號主要通過Rags復合物調控mTORC1在溶酶體上的定位,而生長因子信號主要是通過激活Rheb進而促進mTORC1的活性。 mTORC1與生長因子 同濟大學醫學院王平教授課題組長期圍繞腫瘤細胞與微環境交互作用機制這一腫瘤生物學關鍵科學問題,系統探討了腫瘤微環境的泛素化調控。大量的證據表明泛素化修飾在腫瘤發生中有重要作用。泛素化(包括類泛素化)作為重要的蛋白質翻譯后修飾,一直是腫瘤生物學研究的重點和熱點。泛素化修飾是一個可逆的酶級聯反應,由...
發布時間: 2018 - 12 - 19
景杰生物/報道 近些年來,蛋白質組學,尤其是修飾組學的研究屢屢取得重大突破,相關的研究報道也屢屢見諸于CNS等諸多頂級期刊。“臨床大樣本”的接連落地,“大數據分析”的發展也推動著多組學的發展與進步。諸多跡象表明,蛋白組組學及修飾蛋白質組學作為一種技術手段,隨著技術的進步與發展廣泛的運用于諸多領域,進入了蓬勃發展的新階段。回顧2018,從本周五開始,接下來的每個周五小編將根據自己的理解,與您一起回顧2018年度代表性的蛋白質組學突破與文章,本周主題為“蛋白質修飾組學”,因為篇幅較長,將分上下兩篇,請您雅鑒。蛋白質修飾組學(上篇)1. Nat Commun:酰化修飾新發現---苯甲酸鈉可以酰化修飾組蛋白2. Nat Commun:去泛素化酶USP14新底物及在非酒精性脂肪肝發展中的新機制3. Nature:“磷酸化/去磷酸化循環調控”---睡眠調控的全新機制4. Cell:乙酰轉移酶p300底物動態變化5. Science:磷酸化蛋白組學揭示大腦中阿片類藥物受體信號通路1. Nat Commun:酰化修飾新發現---苯甲酸鈉可以酰化修飾組蛋白He Huang, et al. (2018) Lysine benzoylation is a histone mark regulated by SIRT2. Nature Commu...
發布時間: 2018 - 12 - 14
景杰生物/解讀 景杰編者按:糖尿病是一種因血液中葡萄糖水平過高所導致的疾病,其發病影響因素諸多,主要包括遺傳、肥胖、年齡增長和缺乏運動等。胰島素是由胰島β細胞所分泌的降血糖激素,隨著年齡的增長,胰島β細胞的功能也日漸衰退,即使沒有發生糖尿病,胞內控制細胞功能的遺傳開關(genetic switches)也不能像年輕時那樣有效地感受外界信號、執行分泌胰島素的功能。近日,一項發表在國際專業學術雜志Cell Reports 的研究中,來自加州大學圣地亞哥分校的Sander 教授團隊運用蛋白質組學和靶向代謝組學的聯合分析研究,揭示了與年齡相關的胰島細胞代謝酶水平和胰島素分泌能力改變的機制,對隨年齡變化條件下胰島β細胞的功能提供了新的認識。◆◆研究精讀◆◆實驗思路:1/ 定量蛋白質組學證明了胰島蛋白水平變化與年齡相關2/ 成年小鼠的胰島表現出葡萄糖代謝酶水平和活性的增強3/ 與年齡相關的代謝重編程增強了胰島素分泌功能圖1. 實驗思路和結論概覽1 定量蛋白質組學證明了胰島蛋白水平的變化與年齡相關作者從服用了15N氨基酸標記物的小鼠(14-week-old)和14N氨基酸無標記的小鼠(4-week-old和1-year-old)中分離出胰島,并按照1:1混合提取蛋白后,通過15N SILAM MudPIT LC-MS/MS技術...
發布時間: 2018 - 12 - 12
景杰生物|解讀景杰編者按:癌癥的精準治療一直是備受關注的研究領域之一。基于腫瘤基因組測序的方法為患者個體化選擇治療提供了可借鑒的指導信息,并的確延長了部分癌癥患者的生命。然而通過在臨床上的統計觀察發現,真正能從基于腫瘤基因組的預測療法中獲益的患者仍然只占少數。近年來的研究表明,相比于僅通過基因組分析,蛋白質組包含了更多基因組無法識別的新信息。這一觀察引出了蛋白質基因組學的概念,綜合兩個維度的數據分析讓我們能更全面地認識腫瘤,也給腫瘤未來的精準治療提供了新的思路和方向。近日,美國弗雷德哈欽森癌癥研究中心Amanda Paulovich教授在國際專業學術期刊Nature Reviews Clinical Oncology發表了題為Clinical potential of mass spectrometry-based proteogenomics的重磅綜述,為當下蛋白基因組學在臨床中(特別是癌癥)的應用指明了更清晰的方向。在本文中,作者表示,蛋白質基因組學相對于當前基因組驅動的癌癥臨床表征方法更有實際的意義,并且闡述了當下實驗室如何將基于靶向蛋白質組學檢測方法結合到臨床中,以促進實際的轉化應用。美國弗雷德哈欽森癌癥研究中心成立于1975年,是世界領先的癌癥研究機構之一,擁有一大批世界一流的學者和研究人員,包括3位諾貝爾生理及醫學獎得主。Amanda Paulovich教授實...
發布時間: 2018 - 12 - 07
景杰生物|解讀景杰編者按:泛素-蛋白酶體系統(UPS)通過底物識別,泛素結合,蛋白酶體降解等一系列步驟調控細胞內蛋白質的降解。在哺乳動物中,E3泛素連接酶和去泛素化酶(DUBs)分別通過催化蛋白質的泛素化和去泛素化修飾調控蛋白質的降解和轉換,將泛素的內穩定維持在一個高度動態的過程。泛素特異性蛋白酶USP14是唯一能夠與蛋白酶體19S調控顆粒可逆結合的USP家族,并通過去除底物上的泛素鏈抑制其被降解。目前研究已發現USP14參與了細胞的不同生理過程和多種疾病的發生,對其底物的系統鑒定有助于我們全面了解USP14的功能特征以及細胞內復雜的蛋白酶體相關的去泛素化事件。中國科學院上海藥物研究所研究員譚敏佳課題組與復旦大學中山醫院內分泌科教授李小英團隊合作,通過基于質譜技術的蛋白質組,泛素化修飾組以及蛋白質互作組學分析,系統的篩選了USP14的底物,并揭示了與USP14高度相關的多種新的細胞通路,尤其是脂肪代謝和碳水化合物代謝。與生物信息學分析結果一致,研究者進一步證實了脂肪酸合成酶(FASN)是USP14的特異性底物,USP14通過介導FASN去泛素化,增強其穩定性,從而促進甘油三酯的聚集。該成果揭示了肝臟脂肪變性的病理過程中一個嶄新的分子機制,發表在Nature communications (IF: 12.353)上。◆◆研究思路與結果◆◆研究者前期利用Affymetrix ...
發布時間: 2018 - 12 - 03
景杰生物|報道景杰編者按:脂質的代謝涉及許多功能上獨特的細胞器,如細胞質膜、ER、線粒體、過氧化物酶體、溶酶體以及脂滴(LD)等。這些細胞器為多種生化反應提供了單獨的隔室,這些隔室都具有高度動態的結構,其成分和相互作用都是可以改變進而適應環境變化和代謝的挑戰。在肝臟中,脂質溢出會導致各種疾病,嚴重程度從輕度肝細胞增多癥到非酒精性脂肪性肝炎(NASH),更有可能會導致肝功能衰竭,盡管在脂肪肝中已經報道了ER應激和線粒體功能障礙,但仍然不清楚脂質積累如何影響蛋白質定位,細胞器結構和相互作用。總的來說,蛋白質組成是控制細胞器功能的關鍵因素,并且由不同的機制決定,因此了解肝臟脂質積累如何影響細胞器蛋白質組成及其翻譯后修飾對健康和疾病的代謝具有廣泛影響。常規的細胞蛋白質組學研究和翻譯后修飾研究具有一定的局限性,因為它無法模擬真實的體內情況,再加上大規模樣本情況下抗體的不可用性,迫切需要一種解決方法。近期,國際專業學術期刊Developmental Cell上發表了一篇利用基于質譜的蛋白質和磷酸肽相關性分析方法,去檢測6000個肝臟蛋白和16000個磷酸肽的變化及其在細胞中的分布。研究發現在脂肪肝中,許多細胞器接觸位點蛋白都靶向到脂滴(LD),對細胞器產生了束縛作用,重新調整了脂質代謝,整個分泌途徑的蛋白質也顯著發生了重新分布,包括COPI復合物的錯誤定位和LDs中的高爾基體的分離,...
發布時間: 2018 - 11 - 28
DIA(Data-Independent Acquisition)技術并非是全新的概念,然而在近些年來隨著軟硬件的不斷進步,逐漸嶄露頭角,成為了越來越多研究者的選擇 [1]。DIA相較于傳統的“鳥槍法”DDA(data-dependent acquisition)質譜檢測手段而言,具有無損采集,數據重現性好等特點,日益在蛋白質組學領域得到廣泛應用。今天就兩篇典型的應用DIA質譜檢測的蛋白質組學文章進行簡要概覽,以饗讀者。 Molecular Systems Biology —— 定量蛋白質組學揭示雙胞胎之間蛋白差異遺傳和環境能夠影響個體基因表達情況,進而使得個體的蛋白表達水平存在較大差異。雙胞胎是分析遺傳因素和環境因素對個體的影響的最佳研究對象。研究者利用DIA質譜檢測技術,對232例來自44位異卵雙生和72位同卵雙生個體,在兩個不同年份采集的血漿樣本進行蛋白質組學檢測[2]。 圖1.蛋白質組學實驗設計應用人類血漿蛋白組譜圖數據以及自建的DDA血漿蛋白組數據整合數據庫,本次實驗中,研究者在不去除高豐度蛋白的情況下,總共定量到534種血漿蛋白質,其中包括42種已通過FDA認證的臨床生物標志物,且數據在232例樣本之間保持了良好的重復性(變異系數CV值小于25%,中位數為7.2%)。該項結果也體現出DIA定量蛋白質組學在臨床大樣本研究中的較大優勢。根據蛋白質組學數據...
發布時間: 2018 - 11 - 23
景杰編者按:亞里士多德、圣女貞德、陀思妥耶夫斯基、梵高,這些歷史名人有個共同特征,就是他們都是癲癇疾病患者。癲癇和神經可塑性的誘導和維持異常有關,主要是大腦神經元突發性異常放電,導致短暫的大腦功能障礙。而神經可塑性的調控和神經元細胞中離子通道蛋白的含量變化有關。表觀遺傳調控是影響基因轉錄,進而表達為蛋白的重要調控途徑。國際著名學術期刊Nature Communications上發表文章1,證明了一種組蛋白賴氨酸甲基化讀取器CDYL(chromodomain Y-like transcription corepressor),通過調控組蛋白甲基化,進而y影響軸突起始段Nav1.6鈉離子通道的表達,最終影響癲癇的發生發展。領導該研究的是北京大學藥學院黃卓、梁靜教授以及尚永豐教授,該研究為癲癇的治療提供了潛在的新分子靶點。巧合的是兩周前,景杰生物和尚永豐院士合作發表的Molecular Cell文章2,揭示了CDYL另一種新功能:CDYL作為水合酶,催化巴豆酰輔酶A轉化為β-羥基丁酰輔酶A,抑制組蛋白的巴豆酰化修飾,進而調節轉錄和精子發生的過程。 景杰生物作為蛋白質及翻譯后修飾的領跑者,可以為您提供一整套常規蛋白質組學及修飾組學研究的解決方案,同時還能為您提供高靈敏度的修飾類泛抗體,助力您的研究工作。關鍵詞:CDYL、組蛋白甲基化、癲癇、鈉離子通道、表觀遺傳學畫家梵高也是癲癇病的受害者,...
發布時間: 2018 - 09 - 16
景杰編者按:動脈粥樣硬化是一種主要的慢性進行性疾病,可以導致引起中風、心肌梗死(MI)甚至心臟死亡,嚴重危害人類的健康。該病的產生涉及內皮功能障礙,脂質積累和炎癥細胞以及細胞外基質(ECM)的重塑等過程。傳統上通過影像學、組織學histology等方法對該疾病等診斷不是非常可靠,因此臨床上迫切需要更好的方法對該病進行預測。最近發表在著名學術期刊Journal of Clinical Investigation的一項研究指出了新的研究思路:通過蛋白質組學尋找動脈粥樣硬化的蛋白標志物來。作者對頸動脈內膜切除手術后的樣本及人類血管平滑肌細胞(SMCs)分泌蛋白質組分別進行了分析,最終找到了4個可能的蛋白標志物,結合其長期隨訪和詳細的監測動脈粥樣硬化的表現和發展,對上述蛋白標志物進行了驗證。景杰生物作為蛋白質及翻譯后修飾的領跑者,可以為您提供一整套常規蛋白質組學及修飾組學研究的解決方案,同時還能為您提供高靈敏度的修飾類泛抗體,助力您的研究工作。關鍵詞:蛋白質組學、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、細胞外基質(ECM)研究思路和成果:作者選取了相同年齡的6個有癥病人和6個無癥病人,分別利用鹽酸胍和0.5M的鹽酸胍對胞外基質蛋白ECM進行提取。分別鑒定到110個、87個ECM或ECM相關蛋白,這里面有51個為同時都鑒定到的蛋白。其中差異表達的蛋白分別為18個和14個 (圖 1)。通過對這些差異蛋白進行疾...
發布時間: 2018 - 09 - 16
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