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回顧 | 2018年臨床蛋白質組學亮點研究(上)

發布時間: 2019-01-02
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來源:

景杰生物/報道?

精準醫學行業的發展方興未艾,相關的研究進展不論在學術界、醫療界還是工業界中都備受矚目。盡管基因組測序技術的大規模應用在精準醫學領域取得了一定的成績,但是由于腫瘤本身的高度復雜性,人們越來越認識到僅僅依靠基因和轉錄層面的信息進行注釋是不夠的。

隨著質譜技術的飛速發展,蛋白質組學技術在臨床方向的研究和應用正在成為精準醫學新的發展趨勢。2018年以來,在CellCancer CellNature Communications等一系列高水平期刊上發表了多篇臨床蛋白質組技術的重磅研究成果,預示了蛋白質組驅動的精準醫學時代的來臨。今年11月,Nature Reviews Clinical Oncology在線發表了一篇基于質譜的臨床蛋白質組學應用的綜述,進一步揭示了精準醫學大背景下蛋白質組學臨床應用的廣闊前景。

這里,小編匯總了2018年重要的臨床蛋白質組研究工作,分為上篇:分子分型和預后評估下篇:卵巢癌和乳腺癌專輯,供廣大讀者參考借鑒。



臨床蛋白質組(上):分子分型和預后評估


1.Nat?Commun我國學者利用蛋白質組學對胃癌進行分子分型并揭示潛在治療靶點

2.Nat?Commun蛋白組學揭示口腔鱗癌基于表征蛋白的預后診斷模型

3.Cancer Cell蛋白組與修飾組聯合分析揭示成神經管細胞瘤分子分型

4.Cancer Cell磷酸化組學揭示ERBB4-SRC信號通路與成神經管細胞瘤的關系

?1.?Nat?Commun:我國學者利用蛋白質組學對胃癌進行分子分型并揭示潛在治療靶點

Sai, Ge, et al.?(2018) A proteomic landscape of diffuse-type gastric cancer. Nature Communications.

2018年8月,國家蛋白質科學中心的秦鈞教授、賀福初院士同北京大學腫瘤醫院的沈琳副院長合作,在國際著名期刊Nature?Communications上發表了題為"?A proteomic landscape of diffuse-type gastric cancer“的論文,從蛋白質組的角度將彌漫性胃癌分為三個與臨床預后相關的亞型,并找出了針對特定分型的潛在的藥物或免疫治療靶點。

胃癌是我國發病率最高的惡性腫瘤之一,世界上接近一半的胃癌病人都在中國,因此是一種嚴重危害我國居民健康的常見癌癥類型。胃癌中大約30%是彌漫型胃癌,其臨床預后較差,且缺乏有效的治療手段。近些年來蛋白質組技術的發展,為胃癌的分子分型和精準診療提供了新的思路。

在這篇文章中,研究人員使用基于質譜的高通量蛋白質組技術,對84對彌漫性胃癌的樣本進行了深入的蛋白質組分析,共鑒定到11,340種蛋白,其中有2,538個蛋白在癌和癌旁組織中差異性表達。分析結果顯示,彌漫型胃癌可以分為PX1-3三個亞型,其中PX-3預后最差且對化療不敏感,但是其免疫相關蛋白表達量較高,可能更適合于腫瘤免疫療法(圖1)。

回顧 | 2018年臨床蛋白質組學亮點研究(上)?圖1. 彌漫型胃癌從蛋白表達層面可分為PX1-3三型

推薦理由:相比于以往發表的臨床腫瘤大樣本研究,該文章有兩大亮點值得推薦。其一,這篇文章的分析結果具有重要的臨床指導意義,主要體現在以下三個方面:腫瘤分子分型能夠判斷病人的預后生存期、差異表達蛋白的鑒定提供了新的藥物開發靶點、指出特定分型可能適用于腫瘤免疫療法。其二,這是首篇在國際高水平雜志上發表的由中國科學家團隊獨立完成、以中國特色高發性腫瘤為研究對象的腫瘤大樣本蛋白質組學分析,標志著我國臨床蛋白質組研究達到了國際先進水平,推動了中國精準醫療事業的發展。


2.?Nat?Commun:蛋白組學揭示口腔鱗癌基于表征蛋白的預后診斷模型

Carnielli, C. M.,?et al.?(2018)?Combining discovery and targeted proteomics reveals a prognostic signature in oral cancer.?Nature?Communications.?

2018年9月,巴西國家生命科學研究中心的研究者在Nature Communications上發表了題為“Combining discovery and targeted proteomics reveals a prognostic signature in oral cancer”的研究文章,通過對不同病理分區的臨床組織進行蛋白表達檢測和驗證,發現了一個由6個蛋白組成的panel可以用于口腔鱗癌預后的檢測。

口腔鱗癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)是頭頸部惡性腫瘤最常見的類型,位列全球第八大腫瘤。OSCC有較高的患病率和發病率,全球每年新增300,000例新病例,并有145,000例死亡。目前基于腫瘤-結節-轉移(tumor?node –metastasis,TNM)的規則進行分類診斷的方法無法很好的指征患者的預后。

研究者首先從20個病人的石蠟組織入手,對6個不同病理分區進行label-free蛋白組分析,篩選到7個有病人臨床信息相關的蛋白,并且進行了IHC驗證。之后研究者選取了40例病人唾液樣本進行靶向蛋白組驗證,發現其中6個蛋白在淋巴結轉移與否的患者唾液中有顯著的差異表達,進行開發了一個預測模型(圖2)。?

回顧 | 2018年臨床蛋白質組學亮點研究(上)

圖2.?口腔鱗癌預后相關的蛋白標志物篩選全流程

推薦理由:該文章的主要亮點,在于其從臨床組織到體液樣本,從高通量篩選到靶向驗證的完整思路流程。并且其能夠真正找到與臨床預測相關的標志物。這進一步證明了蛋白質組技術在biomarker篩選和驗證方面的巨大潛力


3. Cancer Cell蛋白組與修飾組聯合分析揭示成神經管細胞瘤分子分型

Archer TC,?et al.?(2018)?Proteomics, Post-translational Modifications, and Integrative Analyses Reveal Molecular Heterogeneity within Medulloblastoma Subgroups.?Cancer Cell.

2018年9月,來自美國Broad研究所、UCSD等多家單位的研究人員聯合在Cancer Cell上發表了題為“Proteomics, Post-translational Modifications, and Integrative Analyses Reveal Molecular Heterogeneity within Medulloblastoma Subgroups” 的論文,從蛋白組、修飾組、表觀遺傳等多個維度對成神經管細胞瘤進行了分子分型的研究。

成神經管細胞瘤(Medulloblastoma)是顱內的一種惡性膠質瘤,主要發生于14歲以下的兒童,少見于20歲以上的成年人。該腫瘤高度惡性,具有生長快,手術難以清除干凈,預后較差等特點。現有的組學研究集中于基因與轉錄水平,應用核酸測序的數據,業內普遍認可的髓母細胞瘤分子分型為WNT型、SHH型、Group3型和Group4型,然而目前的分型仍然存在較多的未知因素,且對于不同亞型的成神經管細胞瘤也沒有合適的靶向治療手段。?

研究者利用45例成神經管細胞瘤患者腫瘤樣本作為研究對象,在已有的基因組、轉錄組、DNA甲基化數據的基礎上,進行了蛋白質組、磷酸化修飾和乙酰化修飾的檢測分析(圖3)。應用蛋白質組學數據能夠較為準確的區分WNT和Group4兩個組別,但是在SHH和Group3兩個分型中,蛋白質組學數據將這兩類個體進一步細分為SHHa、SHHb型和G3a、G3b型。進一步的分析還發現MYC的翻譯后修飾水平與G3類型的預后以及放療敏感性有關。?

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圖3.?成神經管細胞瘤的檢測和數據結果概況

推薦理由:以蛋白組為核心的多組學分析是當前的發展趨勢,該文章就是這類分析的一個典型案例。在蛋白質層面,對蛋白表達、磷酸化修飾(包括對pY的特殊富集)以及乙酰化修飾的檢測構成了完整的蛋白-修飾譜,再輔以DNA、RNA、表觀遺傳的高通量數據,實現了各個維度的綜合分析分型。結果不出人意料地再次展現了臨床樣本中蛋白質層面分析的重要意義和核心位置,并揭示了更細致的分型和治療靶點。


4.?Cancer Cell磷酸化組學揭示ERBB4-SRC信號通路與成神經管細胞瘤的關系

Antoine Forget,?et al. (2018) Aberrant ERBB4-SRC Signaling as a Hallmark of Group 4 Medulloblastoma Revealed by Integrative Phosphoproteomic Profiling.?Cancer Cell.

2018年9月,來自法國巴黎大學等機構的研究者在在國際腫瘤學術期刊Cancer?Cell上發表了題為“Aberrant ERBB4-SRC Signaling as a Hallmark of Group 4 Medulloblastoma Revealed by Integrative Phosphoproteomic Profiling”?的文章,使用高通量磷酸化組學的方法揭示了ERBB4-SRC信號通量與成神經管細胞瘤的關系。

和上篇文章一樣,本文聚焦于成神經管細胞瘤(MB)這一兒童常見的惡性腫瘤,并且是同期發表在Cancer Cell上。和上一篇文章的實驗方法類似,但是分析的側重點不同。通過重點比較G3和G4的磷酸化信號通量,得到了一些新的結論。

研究人員對來自四種亞型的41個MBs的蛋白表達譜和磷酸化修飾譜進行檢測,并結合前人的DNA甲基化和轉錄組結果進行關聯分析(圖4)。研究人員發現G4與其他亞群相比,富集到不同的幾個信號通路,包括G蛋白偶聯受體(GPCR)和RTK通路,以及它們的下游MAPK和mTOR信號通路。再結合G4特異性磷酸化通路分析,研究人員將RTK信號作為G4 MBs的一個標志性特征,并推測SRC是G4中潛在的致癌因素,SRC是與上述信號網絡緊密連接的典型致癌基因。?

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圖4. 成神經管細胞瘤的臨床蛋白質組研究結果概況

推薦理由:本文研究的亮點主要是基于磷酸化信號水平的比較和深入分析,能夠將RTKSRC的信號和生物學機理以及臨床的意義聯系起來。和上一篇文章相比,本文的側重點不在于新的更細致的分型,而在于已有分型的進一步研究和機制的闡釋。這也體現了蛋白組數據的豐富內涵以及分析思路的多樣性和重要性。


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