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再下一城,人類蛋白質圖譜計劃繪制健康人體組織圖譜

發布時間: 2019-03-06
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來源:


景杰學術/解讀


編者按:描述細胞中蛋白質表達和活性的調控因子是生物學中最基本的研究課題之一。隨著蛋白質組和轉錄組分析技術的進步,人們開展了大規模的組學分析。人類蛋白質圖譜Human Protein Atlas,HPA)計劃于2003年啟動,是由瑞典研究人員發起的大規模蛋白質研究項目,主要目的是繪制人體組織和細胞中表達基因編碼的蛋白位置。


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人類蛋白質圖譜計劃,來自HPA官方網站


2017年12月1日,項目發布了第18版的人類蛋白質圖譜,圖譜由三個子地圖集組成,其中:組織圖譜包含有關mRNA和蛋白質水平的人類基因表達譜的信息,顯示蛋白質在人體所有主要組織和器官中的分布[1];細胞圖譜提供對細胞內蛋白質空間分布的高分辨率見解,顯示蛋白質在單細胞中的亞細胞定位[2];病理學圖譜基于對來自8,000名患者的數據的17種主要癌癥類型的分析,顯示蛋白質水平對癌癥患者生存的影響[3]。


基于人類蛋白質組圖譜的研究幫助科學家對人類多種疾病的發病機制進行剖析和研究,然而現階段組學分析仍主要集中在單個(疾病)組織或單個組織的不同細胞類型上,而健康人體組織的相關研究尚未有報道。另外,目前已經從人類細胞和組織當中獲得了廣泛的mRNA表達圖譜,用來估算蛋白豐度。然而越來越多的證據顯示mRNA和蛋白質水平的相關性相當差,這可能與轉錄后以及翻譯后調控有關。


為此,來自德國慕尼黑工業大學等多家合作單位的研究者分析了來自人類蛋白質圖譜計劃的29種主要的健康人體組織,繪制出人體蛋白質表達的全面基線圖。這些數據有助于蛋白質的表達調控以及蛋白基因組學研究。相關研究結果于2019年2月18日發表在國際知名期刊Molecular?Systems?Biology上。


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研究人員對來自人類蛋白圖譜計劃的29種健康人體組織,進行了定量蛋白質組分析以及轉錄組測序,產生了18072個轉錄本和13640個蛋白質的豐度圖譜,其中37個蛋白從未報道。生信分析還得到4個有意思的結果:1、某些基因(特別是睪丸中的)盡管有較高的mRNA表達,但卻檢測不到蛋白質;2、組織特異性表達的蛋白質非常少;3、組織內及組織間的mRNA和蛋白質數量之間存在很大差異;4、組織間蛋白質的表達通常比轉錄本更穩定。


再下一城,人類蛋白質圖譜計劃繪制健康人體組織圖譜
研究速讀


1.?29種健康人體組織的轉錄組和蛋白質組綜合分析


研究人員首先通過label-free定量蛋白質組學和RNA-seq分析了29份代表主要人體器官的健康組織標本(圖1)。RNA-seq一共檢測并定量到18072個蛋白編碼基因;而質譜一共定量到13640個蛋白,平均覆蓋了每個組織表達基因組的86 %。該研究鑒定到37個從未報道過的蛋白質,而這些蛋白質均通過合成肽得到驗證。這些“新”蛋白質的表達水平比中值低約10倍,這可能是它們以前被遺漏的原因。


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圖1?研究使用的29種健康人體組織圖


分析結果顯示共有13413個編碼基因能夠同時在轉錄水平和蛋白質水平上檢測到,檢測到的蛋白質幾乎跨越了mRNA表達的整個范圍(圖2A)。然而有意思的是,盡管某些基因的mRNA水平較高,但卻無法檢測到蛋白質(這些mRNA中約有1 / 3存在于睪丸中,主要參與精子發生過程,而其他組織則無此比例。)


2.?mRNA與蛋白質表達的組織特異性


總的說來,大部分基因在所有組織中表達(轉錄水平37%、蛋白質水平39%);部分基因在一種或多種組織中顯示出高表達(轉錄水平43%、蛋白質水平53%);還有平均0.73%的轉錄本和0.65%的蛋白質表現出組織特異性。——兩個顯著的例外是大腦和睪丸,它們顯示出更高百分比的組織特異性。


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圖2、a、所有組織檢測到的轉錄本(灰色)、蛋白質(藍色)以及未檢測到蛋白質的轉錄本(橙色);b、不同功能類別中轉錄本和蛋白質的相對分布和絕對數量


轉錄本和蛋白質組織表達分布的上述總體趨勢也反映在基因的功能類別中(圖2B)。例如,雖然疾病相關基因的表達遵循總體基因的表達分布規律,但通常藥物靶點(特別是GPCRs)的表達受到組織的限制——因為只有組織特異性的蛋白質,才能成為更好的藥物靶點。因此研究人員指出,人體蛋白質表達基線圖對于藥物的發現具有普遍價值,例如快速檢查感興趣的特定靶點的表達譜,以便更好地理解藥物的不良臨床效應和脫靶機制。


此外,研究人員還發現在蛋白質水平上存在一組核心的表達基因/蛋白質,而且各個組織的特征并非mRNAs/蛋白質表達的“有和無”,而是“高和低”。


3.?mRNA與蛋白質表達相關性分析


RNA-Seq檢測到的轉錄本的動態范圍大約跨越四個數量級,質譜檢測到的蛋白質的動態范圍跨越八個數量級(圖3A)。一般來說,表達的動態范圍越寬,采樣深度越低。蛋白質水平上更寬的動態范圍意味著蛋白質水平除了受mRNA水平影響外,也同時受蛋白質的合成和穩定性的影響。


組織內mRNA和蛋白質表達的巨大差異可以通過對轉錄本和蛋白質的相對強度排序來觀察到(圖3B)。令人驚訝的是,在100個表達最高的mRNAs和蛋白質中,只有大約20 %是相同的(圖3C)。即使擴大到5000個高豐度的mRNAs和蛋白質,重疊率也只增加到60 %左右。該結果反映了為何mRNA-蛋白質豐度通常只顯示出適度的相關性。此外,許多蛋白質在人體組織中以大致相似的水平表達,導致組織間mRNA/蛋白質比率的相關性通常不是很強(圖3D)


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圖3?組織內和組織間的蛋白質和轉錄本表達水平分析


研究人員還發現組織間蛋白質組的相關性強于轉錄組(圖4A)。共慣性分析(CIA)結果顯示組織內的mRNA和蛋白質水平比組織間的相似性更高(圖4B)。此外,CIA還根據生理功能、免疫系統和胃腸道組織的相似性,對組織進行了聚類。有趣的是,這種聚類似乎是由單個組織的細胞組分驅動的。例如,闌尾與脾臟、淋巴結和扁桃體分成一組,這四個組織均含有大量的淋巴細胞;而十二指腸和小腸分成一組,兩者均包含很大比例的(腸)腺細胞(圖4C)。以上內容說明,決定蛋白質定量表達的分子因素和機制必然是多種多樣的。

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圖4?蛋白質和轉錄本表達水平的相關性分析


最后,除上述內容外,研究人員還利用蛋白質組數據進行了基因組注釋,也即蛋白質基因組學方面的研究。研究人員從幾個層面評估了蛋白質基因組學的優點。作者表示,利用蛋白質組學識別蛋白質SAAVs或新的編碼序列具有很大的可能性,也需要更多的研究,更好的計算方法以及嚴格的驗證。總之,該研究能夠為今后的基因或蛋白質表達調控研究以及生物標志物的特異性評估,提供有效的數據支持。


參考文獻:

?Uhlén M,?et al.?(?2015). Proteomics. Tissue-based map of the human proteome.?Science.

Thul PJ,?et al. (?2017). A subcellular map of the human proteome.?Science.

Uhlen M,?et al. (?2017).?A pathology atlas of the human cancer transcriptome.?Science.

Dongxue Wang, et al.?(?2019).?A deep proteome and transcriptome abundance atlas of 29 healthy human tissues.?Molecular Systems Biology.


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