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新一代!4D蛋白質組學2019大事記

發布時間: 2019-06-14
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近年來,隨著技術的不斷進步,蛋白質組逐步從方法學研究進入到了實際應用階段,并在包括精準醫學在內的各個研究領域中大放異彩。然而相比技術上更加成熟的基因組和轉錄組測序而言,蛋白質組學技術在通量、靈敏度和定量可靠性方面仍然有比較明顯的差距,而這些差距的根本原因,還是在于蛋白質組的復雜度極高,而質譜儀的分離和檢測能力有限。雖然,人們通過一些體外的標記試劑(如TMT/iTRAQ)和采集分析方式(如DIA)試圖在有限的硬件能力上做一些改進,但是仍然不能從根本上來解決問題。


令人歡欣鼓舞的是,這個困擾領域多年的問題在近期取得了重大的突破,這就是以新增的“離子淌度(ion?mobility)“為特征的4D蛋白質組技術的出現和常規的3D蛋白組相比,新一代的4D蛋白組學充分利用了第四維ion?mobility的信息,實現了更加specific的匹配,在擴大檢測深度的同時提高了準確性,獨特的性能使其成為蛋白組學復雜樣本深入研究的利器,使得許多其他科學問題與臨床運用的探索成為可能。


日前召開的美國ASMS大會上,添加了離子淌度的4D蛋白質組學技術成為了焦點Thermo公布添加離子淌度的新一代質譜儀登場,Bruker聯合Matthias Mann、Ruedi Aebersold和Juergen Cox教授等公布了4D-LFQ的兩類解決方案——diaPASEF和MBR-ddaPASEF,引起廣泛關注,再一次標志新增離子淌度的4D蛋白質組學是質譜分析的未來趨勢詳情可點擊:2019年ASMS大會基于離子淌度的4D蛋白質組技術閃亮登場)。


回首望去,2018年12月,德國馬普生化研究所所長、世界著名蛋白質組學專家Matthias Mann教授在蛋白質組學領域頂級期刊MCP發文,詳細介紹了基于timsTOF Pro的4D蛋白質組學更高速度、更高靈敏度、更強大的分析性能。2019年4月,首批全球頂級4D質譜儀正式入駐景杰生物,并開展樣本分析工作,代表著4D蛋白質組學在中國的首次落地與商業化。2019年5月,蛋白質組學研究最常用的搜庫軟件平臺之一MaxQuant公布支持4D-LFQ定量的軟件新版本,對4D特征匹配的支持帶來定量能力的大幅提升。.......2019年短短的半年時間,這一系列從硬件、軟件、方法學及商業化層面的突破與進展,紛至沓來,推動著4D蛋白質組學技術的快速發展。


新一代!4D蛋白質組學2019大事記?

01
蛋白質組學專家Matthias Mann教授MCP 發文


2018年12月,蛋白質組學領域頂級期刊MCP在線發表了德國馬普生化研究所所長、世界著名蛋白質組學專家Matthias Mann教授最新的研究成果。該文章詳細介紹了基于timsTOF Pro質譜系統的新一代4D蛋白質組學更高速度、更高靈敏度、更強大的分析性能,并展現了其在蛋白質組學領域的強大功能和廣泛應用前景。




研究者介紹了整合了四級桿飛行時間、捕獲離子淌度tims)以及同步累積連續碎裂PASEF)掃描模式的全新質譜技術。Bruker timsTOF Pro以強大而靈活的方式成功地整合了這些模塊,不僅實現了基于PASEF操作的shotgun蛋白質組學,也使得許多其他操作模式的探索成為可能。


基于此衍生出的新一代4D蛋白質組學,為蛋白質組學定量的準確性和靈敏度帶來了革命性提升,并且極大的減少檢測時間和樣品量。本篇研究中,30分鐘內10ng的Hela細胞能夠鑒定到2100個蛋白,而適當增大樣品量和梯度時間則可實現單針檢測超過6000個蛋白。在提高掃描速度的同時,MS和MS/MS譜圖依然保持超高分辨率,這些獨特的性能,使其成為蛋白組學復雜樣本深入研究的利器,并在轉化醫學、臨床蛋白質組學等研究中具有廣泛的應用前景。


02
4D蛋白組質譜平臺榮膺EuPA最佳技術獎


2019年3月,在歐洲蛋白質組學協會第十三屆年會上,國際著名分析儀器制造商Bruker 4D蛋白組平臺timsTOF Pro因在超高靈敏度、高通量4D蛋白質組學研究上的杰出表現,榮膺EuPA最佳技術獎。這一獎授予在工業領域蛋白組學技術商業化上具有杰出貢獻的團隊。


新一代!4D蛋白質組學2019大事記


timsTOF Pro其獨有的同步累積連續碎裂PASEF(Parallel Accumulation Serial Fragmentation)技術(圖2),可以實現近乎100%的離子利用率。科學家們提供了深入研究復雜細胞機制的有力工具,促進低豐度并具有重要生物學意義的肽段或蛋白質的發現,或在轉化蛋白質組學研究中驗證它們。


新一代!4D蛋白質組學2019大事記

?同步累積連續碎裂(PASEF)示意圖


03
首批全球頂級4D質譜儀正式入駐景杰生物


2019年4月,隨國際著名分析儀器制造商Bruker全球執行副總裁?Rohan A. Thakur博士的來訪,蛋白質組學與修飾組學分析行業領跑者景杰生物(PTM BIO)與Bruker聯合宣布:首批全球頂級質譜儀timsTOF Pro正式入駐景杰生物,并開展樣本分析工作。據悉,景杰生物為Bruker timsTOF Pro質譜儀中國區首批用戶,由此代表著新一代4D蛋白質組學在中國的首次落地與商業化。


新一代!4D蛋白質組學2019大事記

景杰生物4D蛋白質組學質譜平臺


依托于4D蛋白質組學檢測速度、靈敏度革命性的提升,以及對于整個蛋白質組學技術體系的持續優化,中國蛋白質組學高精度分析必將進一步突破現有瓶頸,加速生命科學和醫學領域的科學研究。


04
MaxQuant公布新版本,支持4D-LFQ定量


離子淌度分離的引入使得蛋白質組學進入了4D新時代。然而,真正的4D蛋白組學不但需要以硬件為基礎,還需要搜庫軟件的全面支持方能充分發揮其潛力。2019年5月27日,蛋白質組學研究中最常用的搜庫軟件平臺之一MaxQuant的開發者Jurgen Cox研究組在預印本網站bioRxiv上公布了新版本,詳細闡述了MaxQuant對4D特征匹配的支持和由此展現出的定量能力的大幅提升。


新一代!4D蛋白質組學2019大事記


新版本的MaxQuant軟件平臺在特征提取、數據校準等很多模塊中都做了大幅的調整以適配4D蛋白質組全新的數據格式,并提供了對4D特征數據同樣適用的“end-to-end”便捷式搜庫解決方案。新增的維度顯著增強了匹配的特異性和定量的可靠性,并且在實際樣品的檢測中極大改善了傳統label-free中被廣為詬病的missing value的問題。開啟4D對齊功能后的可定量蛋白平均每個樣品增加了381個,在全部樣品中都可定量的蛋白增加了約1000個4D對齊的效果在血液這種蛋白含量跨度范圍很大的樣品中會更加明顯,可定量蛋白數目增加了90%。


05
Thermo公布支持離子淌度的新一代質譜儀


2019年6月,第67屆美國質譜年會(ASMS)上,Thermo公布了兩款革新性的儀器,來取代原本的QE和Fusion系列平臺。Thermo在其新一代質譜中同樣加入了基于FAIMS的離子淌度分離,這標志著新增離子淌度是質譜分析的未來趨勢,蛋白質組學從底層的平臺設備層面上全面進入了4D的新時代。


新一代!4D蛋白質組學2019大事記


其中新的儀器Orbitrap Exploris,相比于原先的QE系列平臺,其主要有兩個重大的改進:首先是能夠搭載FAIMS(高場非對稱波形離子遷移譜)所需的配件并增加了離子淌度的分離維度,實現4D的數據采集,這一重要改進能夠額外增加10%的蛋白覆蓋深度;其次是新型質譜儀在“智能化”上取得了新的進展,能夠更有效的采集和鑒定蛋白,操作更加友好。另一款儀器Orbitrap Eclipse,這是在原先Fusion系列三合一質譜儀系列基礎上的全面革新,同樣可以搭載FAIMS配件和實現4D數據采集。此外,其引入了“Real-Time search”的功能,能夠進一步提高TMT的深度和定量準確性,還新增了PTCR提高了top-down的檢測性能。


06
4D蛋白組定量解決方案公布


20196月,同樣在第67屆美國質譜年會(ASMS)上,Bruker聯合Matthias MannRuedi AebersoldJuergen Cox教授等公布了4D-LFQ的兩類解決方案——diaPASEF和MBR-ddaPASEF,二者均能夠在檢測通量、深度、準確性上同時獲得巨大的提升,引起廣泛關注。


新一代!4D蛋白質組學2019大事記?

4D蛋白質組技術不論對DDA還是DIA的方式,都能夠帶來革命性的進步。在DDA方面,MBR-ddaPASEF技術通過4D對齊的方式,顯著降低了missing?value的問題[3]。而在DIA采集模式下,diaPASEF技術能夠實現幾乎完全的離子利用率,并在檢測深度和定量準確性方面有出色的表現。這兩種方法都充分利用了第四維ion?mobility的信息,實現了更加specific的匹配,在擴大檢測深度的同時提高了準確性,體現了4D label-free定量方法的強大能力,并且在大規模隊列樣本分析中有廣闊的應用前景。


一系列的技術突破與發展,讓我們看到了新一代4D蛋白質組顯著的技術提升和廣闊運用前景,將為蛋白質組學與修飾組學分析帶來更高的靈敏度和速度。我們也相信,除了4D蛋白質組學為下列科學運用帶來顯著的提升外,新的4D工作流程,也將會給下一代脂質組學和代謝組學帶來革命性的變化。


大樣本群組醫學研究:4D蛋白質組學可顯著提高臨床樣本中的蛋白定量數目和檢測效率。對蛋白鑒定的深度覆蓋和快速檢測,促進生物標志物的發現與分析分型,為分析數百到數千個樣本的大樣本群組提供了全新的可能。


高通量修飾組學分析:4D蛋白質組學帶來了高的數據采集速讀、靈敏度和分辨率,可以用更低的進樣量來鑒定到更多的多肽和PTMs,尤其適合復雜PTMs的鑒定和定位。


微量樣本蛋白組學運用:?4D蛋白質組學憑借杰出的檢測靈敏度,能從較小樣品量中獲得突出的鑒定效果,為數量有限的待分析細胞如干細胞、免疫細胞等或亞細胞結構(微量樣品)等提供了更可靠的數據結果。



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